6月26日，科技日報記者從浙江工業(yè)大學(xué)獲悉，該校長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心溶酶體新藥研發(fā)團隊與美國密歇根大學(xué)徐浩新教授團隊合作，找到了溶酶體維持酸性環(huán)境的氫離子通道TMEM175，并揭示其與帕金森病的潛在關(guān)聯(lián)，從而發(fā)現(xiàn)帕金森病關(guān)鍵致病機理。相關(guān)論文近日發(fā)表在《細胞》雜志上。

溶酶體是細胞的“垃圾處理中心”，其特殊的酸性環(huán)境以及包含的多種酸性水解酶能將受損細胞器等“垃圾”降解和再利用。此前，全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示，某些與溶酶體功能密切相關(guān)的基因的突變與帕金森病的風險高度相關(guān)，其中約20%的帕金森病患者有TMEM175基因的突變。

“不妨將溶酶體理解成胃，其酸性環(huán)境失衡，影響正常功能，就會引發(fā)消化不良甚至致病。細胞生物學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)，為了維持pH4.6的酸性環(huán)境，溶酶體膜上的氫離子泵V-ATPase可以消耗能量為代價，持續(xù)從細胞質(zhì)向溶酶體泵入氫離子。”論文第一作者胡美欽博士解釋道，這好比水庫保持水位，有進水泵，還得配泄洪閘。溶酶體膜上也應(yīng)該有相應(yīng)的離子通道來介導(dǎo)氫離子流出，用來維持穩(wěn)定的酸性環(huán)境。

聯(lián)合團隊展開深入合作，利用溶酶體膜片鉗技術(shù)，通過表達篩選的方法，發(fā)現(xiàn)TMEM175就是溶酶體的“泄洪閘”，且只會在溶酶體腔內(nèi)酸性環(huán)境下被激活。當TMEM175出現(xiàn)突變，會造成溶酶體酸性過高、溶酶體功能減弱等后果，導(dǎo)致細胞代謝產(chǎn)物在溶酶體過度累積、致使細胞損傷，進而誘發(fā)帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。這一結(jié)論也在團隊搭建的帕金森病神經(jīng)細胞模型和小鼠模型上得到驗證。

聯(lián)合團隊介紹，研發(fā)基于調(diào)控TMEM175的靶向藥物，未來有望用于預(yù)防、治療帕金森病這類和溶酶體代謝、降解密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病以及溶酶體貯積疾病。(洪恒飛陳曼姣 江耘)